Anträge auf Registrierung eines traditionellen pflanzlichen Arzneimittels können gemäß AMG in der geltenden Fassung gestellt werden. Die für die Registrierung notwendigen Unterlagen sind im §12a AMG definiert, diese sind im CTD-Format einzureichen.

Informationen zur Übermittlung von Unterlagen siehe Leitfaden: elektronische Einreichverordnung EEVO (L_Z45).

Der Antragsteller muss folgende Punkte nachweisen:

• Anwendungsgebiete entsprechen ausschließlich denen traditioneller pflanzlicher Arzneimittel.
• Das Arzneimittel ist nach Zusammensetzung und Verwendungszweck dazu bestimmt, ohne Verschreibung angewendet zu werden.
• Das Arzneimittel ist ausschließlich in einer bestimmten Stärke und Dosierung zu verabreichen.
• Eine entsprechende Zubereitung ist seit mindestens 30 Jahren medizinisch in Verwendung, davon mindestens 15 Jahre im Europäischen Wirtschaftsraum.
• Die Angaben über die traditionelle Verwendung, einschließlich Unbedenklichkeit und Plausibilität der Wirksamkeit sind ausreichend belegt.
• Der Nachweis kann in Form bibliographischer Angaben oder in Form eines Berichts eines Sachverständigen erfolgen. Der Nachweis entfällt, wenn auf eine Pflanzenmonographie des Ausschusses für pflanzliche Arzneimittel nach Art. 16h Abs. 3 der Richtlinie 2001/83/EG Bezug genommen wird.
• Bei Kombinationen mit Vitaminen und Mineralstoffen oder wenn die Arzneispezialität mehr als einen Wirkstoff enthält, sind die Angaben über die Kombinationen vorzulegen. Ist die traditionelle Anwendung für die Kombination, nicht aber für die einzelnen Wirkstoffe belegt, so sind auch Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen vorzulegen.
• Nachweis eines Pharmakovigilanzverantwortlichen, Nachweis der notwendigen Infrastruktur, Beschreibung des Pharmakovigilanz- und gegebenenfalls des Risikomanagementsystems.
• Details siehe §12 und §12a AMG

Es gelten die Grundregeln: derselbe Wirkstoff, derselbe oder ähnlicher Verwendungszweck, äquivalente Stärke und Dosierung, derselbe oder ähnlicher Verabreichungsweg.

Gerade bei Extrakten aus Arzneidrogen ist der Begriff "derselbe Wirkstoff" schwierig zu interpretieren. Es handelt sich in jedem Fall um Gleichheit bezüglich der Stammpflanze(n), des Pflanzenteils, des Extraktionsmittels und um Ähnlichkeit bezüglich der Konzentration des Extraktionsmittels (bes. bei Wasser-Alkohol-Mischungen) sowie des Droge-Extrakt-Verhältnisses. Das traditionelle pflanzliche Arzneimittel muss sich daher sehr eng an den publizierten Daten oder an anderen Arzneimitteln orientieren.

Weicht der Wirkstoff in Bezug auf die genannten Parameter ab, wäre ein umfassender Vergleich mit verschiedenen Analysemethoden erforderlich, um die chemische Gleichwertigkeit mit dem entsprechenden Produkt nachzuweisen.

Nein. In diesem Fall muss der Weg der bibliographischen Zulassung nach "well-established use" oder eine Vollzulassung gewählt werden.

Es sind alle Arten von wissenschaftlichen Dokumenten geeignet. Wichtig ist auch, dass belegt werden kann, dass die medizinische Anwendung nicht punktuell, sondern tatsächlich über einen längeren Zeitraum innerhalb der geforderten 30 Jahre erfolgt ist.

Entspricht das zur Registrierung eingereichte Produkt einer Gemeinschaftsmonographie des HMPC, können die Inhalte der Module 2.4 und 2.5 (Nachweis der traditionellen Anwendung) durch einen Querverweis auf die Monographie und den entsprechenden Bewertungsbericht ersetzt werden.

Wenn auf ein entsprechendes zugelassenes oder registriertes Arzneimittel verwiesen wird, sollte der Nachweis für die langjährige Anwendung durch Zulassungsdaten sowie Nachweise für die zugelassene Indikation und Posologie belegt werden.

Die "Guideline on the assessment of clinical safety and efficacy in the preparation of community herbal monographs ..." (Doc. Ref. EMEA/HMPC/104613/2005) sollte angewandt werden, wenn der Nachweis für die traditionelle Verwendung durch Standardreferenzen für die Phytotherapie gerechtfertigt ist.

Der Qualitätsaspekt eines Arzneimittels ist von seiner traditionellen Verwendung unabhängig, so dass hinsichtlich der erforderlichen physikalisch-chemischen, biologischen und mikrobiologischen Tests keine Ausnahmen gewährt werden sollten.

Es ist zu erwarten, dass in traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln Arzneidrogen verarbeitet werden, die nicht in Arzneibüchern monographiert sind und für die eventuell nur eingeschränkte analytische Verfahren publiziert sind. Die Beurteilung der Qualität traditioneller pflanzlicher Arzneimittel muss sich daher von Fall zu Fall an der Zusammensetzung und an den konkreten analytischen Möglichkeiten orientieren.

Die folgenden Leitlinien sollten berücksichtigt werden:
Guideline on quality of herbal medicinal products1/traditional herbal medicinal products‘ (Doc. Ref. EMA/CPMP/QWP/2819/00 Rev. 2)
‘Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances, herbal preparations and herbal medicinal products/ traditional herbal medicinal products’ (Doc. Ref. EMA/CPMP/QWP/2820/00 Rev. 2)
‘Guideline on quality of combination herbal medicinal products / traditional herbal medicinal products’ (Doc. Ref. EMEA/HMPC/CHMP/CVMP/214869/2006)

Ja, sowohl für den Wirkstoff als auch für das Fertigprodukt. Die Daten sind den Registrierungsunterlagen beizulegen.

Wenn entsprechende Lagerungshinweise vorgesehen sind, kann auch auf Stresstests bei höheren Temperaturen verzichtet werden.

Die Wahl geeigneter analytischen Marker kann, speziell für Zubereitungen aus mehreren Arzneidrogen, schwierig sein. Der Antragsteller könnte daher auch versuchen zu belegen, dass die Extrakte in ihrer Gesamtheit hinreichend stabil sind.

Arzneidrogen, die in einem Arzneibuch enthalten sind, müssen bis zum Ende der Laufzeit den Anforderungen des Arzneibuchs entsprechen.

Für nicht monographierte Arzneidrogen muss der Gehalt an ätherischem Öl am Ende der Laufzeit innerhalb der in der wissenschaftlichen Literatur genannten üblichen Grenzen liegen.

Wenn das Arzneimittel einer HMPC-Monographie oder einem Listeneintrag gemäß Artikel 16f Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG entspricht, dann sind MR-/DC-Verfahren anzuwenden. Wenn das Arzneimittel nicht einer HMPC-Monographie entspricht, können diese Verfahren auf freiwilliger Basis angewendet werden. Der Antragsteller muss die Zustimmung aller in Erwägung gezogenen Staaten einholen. Siehe auch FAQs zu traditionelle pflanzlichen Arzneimitteln des CMDh.

“Pflanzliche Zubereitungen” sind Zubereitungen, die dadurch hergestellt werden, dass pflanzliche Stoffe Behandlungen wie Extraktion, Destillation, Pressung, Fraktionierung, Reinigung, Konzentrierung oder Fermentierung unterzogen werden. Diese umfassen zerriebene oder pulverisierte pflanzliche Stoffe, Tinkturen, Extrakte, ätherische Öle, Presssäfte und verarbeitete Ausscheidungen von Pflanzen. Der Grad der Reinigung, Fraktionierung oder Konzentration wird im Gesetz nicht definiert und limitiert. Deshalb sind auch aufgereinigte Substanzen aus pflanzlichen Quellen (z.B. D-Campher) als Wirkstoff für traditionelle pflanzliche Arzneimittel akzeptabel. Siehe auch regulatorische FAQs des HMPC.

Der Nachweis der 30-jährigen medizinischen Verwendung ist für den pflanzlichen Wirkstoff oder die Kombination der pflanzlichen Wirkstoffe zu erbringen. Für ergänzende Vitamine und Mineralstoffe ist der Nachweis zu erbringen, dass sie im Hinblick auf das Anwendungsgebiet die Wirkung der pflanzlichen Wirkstoffe in der gegebenen Dosierung ergänzen.

Der Begriff „well-established use“ entspricht der bibliographischen Zulassung gemäß §10a AMG. Für pflanzliche Arzneimittel ist bei der Erstellung des Dossiers besonders darauf zu achten, dass die publizierten nicht-klinischen und klinischen Daten mit pflanzlichen Zubereitungen generiert wurden, die dem beantragten Wirkstoff formal identisch sind (gleiche Stammpflanze, gleicher Pflanzenteil, gleiches Auszugsmittel, gleiches DEV). Chemisch-analytische Vergleiche des beantragten Wirkstoffs mit dem Referenzprodukt können verlangt werden.
Die nicht-klinischen und klinischen Daten müssen den aktuellen wissenschaftlichen Kriterien entsprechen. Entspricht das Arzneimittel einer HMPC-Monographie, dann können die entsprechenden Inhalte der Module 2.4 und 2.5, 4 und 5 durch einen Verweis auf die Monographie und den dazugehörigen Assessmentreport ersetzt werden. Die seit Erstellung der HMPC-Monographie publizierte relevante Literatur ist gegebenenfalls zusätzlich aufzunehmen und gemeinsam mit dem Assessmentreport des HMPC zu diskutieren.

Informationen zur Übermittlung von Unterlagen siehe Leitfaden: elektronische Einreichverordnung EEVO (L_Z45).

Aktuell nein.

Bereits sehr wenige Individuen von Beikräutern (wie etwa Greiskraut-Arten der Gattungen Senecio oder Jacobaea) können zu toxikologisch relevanten Konzentrationen von PA in Arzneimitteln führen. Da Maßnahmen gemäß Good Agricultural and Collection Practice GACP nicht immer ausreichen, um die Qualität zu sichern, sind für bestimmte Arzneidrogen und Zubereitungen daraus Analysen zur Kontamination mit PA erforderlich.

Aus bisher vorliegenden Daten ist ersichtlich, dass vor allem

• Johanniskraut (Hyperici herba),
• Passionsblumenkraut (Passiflorae herba),
• Kamille (Matricariae flos),
• Frauenmantelkraut (Alchemillae herba),
• Süßholzwurzel (Liquiritiae radix),
• Melisse (Melissae folium),
• Pfefferminze (Menthae piperitae folium),
• Salbei (Salviae folium),
• Löwenzahnkraut mit Wurzel (Taraxaci herba cum radice),
• Thymian (Thymi herba),
• Schachtelhalmkraut (Equiseti herba),
• Brennnesselwurzel (Urticae radix),
• Brennnesselkraut, -blätter (Urticae herba, Urticae folium)
• und Zubereitungen daraus

häufig mit PA-synthetisierenden Beikräutern kontaminiert sind. Deshalb müssen von den Zulassungsinhabern / Inhabern einer Registrierung von pflanzlichen Arzneispezialitäten, traditionellen pflanzlichen Arzneispezialitäten, apothekeneigenen und homöopathischen Arzneispezialitäten mit pflanzlichen Wirkstoffen aus den oben genannten Arzneipflanzen oder daraus hergestellten Zubereitungen Daten zum Gehalt an toxischen Pyrrolizidinalkaloiden erhoben werden. Ätherische Öle sind gegenwärtig von dieser Verpflichtung ausgenommen.

Das BASG behält sich vor, die Liste der zu untersuchenden Pflanzen und Zubereitungen in Abhängigkeit von den erhobenen Daten zu ändern.

Unabhängig von dieser Liste ist jeder Zulassungsinhaber / Inhaber einer Registrierung für eine produktspezifische Risikobewertung verantwortlich. Gegebenenfalls sind daher auch Zubereitungen aus anderen Pflanzen auf die Kontamination mit PA zu testen.

Unabhängig von dieser Liste müssen alle pflanzlichen Zubereitungen (Teedrogen, Extrakte) auf PA getestet werden, die von Pflanzen gewonnen werden, die selbst PA biosynthetisieren (z.B. Arten der Gattungen Cynoglossum, Petasites, Senecio, Jacobaea, Symphytum, Eupatorium, Tussilago).

Die Grenzwerte haben den Empfehlungen des Ausschusses für pflanzliche Arzneimittel (HMPC) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zu entsprechen (EMA/HMPC/893108/2011 Rev. 1). Das Limit von 1,0 µg PA bezogen auf die maximale Tagesdosis der Arzneispezialität für einen Erwachsenen darf nicht überschritten werden. Für Kinder und Jugendliche ist das Limit auf Basis einer maximalen täglichen Exposition von 0,0237 µg/kg Körpergewicht zu ermitteln. Das zur Berechnung herangezogene Körpergewicht soll anerkannten Quellen entnommen sein, wobei solche Wachstumstabellen anzuwenden sind, in denen ein Erwachsener mit 50 kg angegeben wird. Im Fall, dass das Arzneimittel in verschiedenen Altersgruppen mit unterschiedlichen Dosierungen angewendet wird, ist das niedrigste Limit in die Freigabespezifikation aufzunehmen.

Ein reduziertes Testschema ist grundsätzlich akzeptabel. Die Testfrequenz muss in Abhängigkeit von der tatsächlichen Kontamination und dem Limit in der Freigabespezifikation festgelegt werden. Ausgehend vom Testschema, das von einer maximalen Exposition von 1,0 µg pro Tag für einen Erwachsenen ausgeht, ist unter Berücksichtigung von Dosierungen für Kinder und Jugendliche folgendes Testschema in Abhängigkeit von den verfügbaren Chargenanalysen anzuwenden:

1. Keine oder sehr geringe Kontamination. 90% der untersuchten Chargen einer pflanzlichen Zubereitung führen zu einer Kontamination im Fertigprodukt von <= 10,0% des Limits in der Freigabespezifikation, keine Charge führt zu einer Kontamination im Fertigprodukt von mehr als 35,0% dieses Limits: Skip testing ist akzeptabel. Der Testplan ist auf Basis von Chargenanalysen zu rechtfertigen und muss im Verfahren (Zulassung, Registrierung, Änderung) genehmigt werden.
2. Geringe Kontamination. 90% der untersuchten Chargen einer pflanzlichen Zubereitung führen zu einer Kontamination im Fertigprodukt von <= 35,0% des Limits in der Freigabespezifikation, keine Charge führt zu einer Kontamination im Fertigprodukt, die das Limit gemäß Spezifikation übersteigt: Skip testing in kürzeren Intervallen ist akzeptabel. Zu Dossieranforderungen siehe Kategorie 1.
3. Relevante Kontamination. Wenn die Kategorien 1 oder 2 nicht zutreffend sind, ist eine Routineprüfung auf PA in der Freigabespezifikation festzulegen.Im Fall des Wechsels von Lieferanten des pflanzlichen Ausgangsmaterials muss das reduzierte Testschema im Zuge eines Änderungsverfahrens neu bewertet werden.

Im Dossier ist auf das Risiko der Kontamination mit PA entsprechend einzugehen.

Die tatsächliche Prüfung soll bevorzugt am Extrakt oder am Fertigprodukt erfolgen. Nur in begründeten Ausnahmefällen (z.B. Arzneitees) kann die Prüfung  auch am Ausgangsmaterial erfolgen. Bei Prüfung am Ausgangsmaterial ist besondere Sorgfalt auf die Planung der Probennahme zu legen (Risiko von Spot contamination, das Ph. Eur. Kapitel 2.8.20. ist anzuwenden). Bei Prüfung am Extrakt können die Analysenergebnisse rechnerisch auf das Fertigprodukt umgelegt werden. Im Fall von Kombinationsarzneimitteln ist der Beitrag aller Wirk- und Hilfsstoffe zur Gesamtkontamination zu berücksichtigen.

Es wird empfohlen, die Methode von Ph. Eur. Kapitel 2.8.26. (Contaminant pyrrolizidine alkaloids), unter Berücksichtigung der Voraussetzungen zur Validierung und Verifizierung zu verwenden. Die Daten zur Validierung bzw. Verifizierung sowie die Unterlagen zu allen Referenzstandards sind in das Dossier aufzunehmen.

Falls diese Methode für Analysen von Proben von Pflanzen, die selbst PA biosynthetisieren (z.B. Arten der Gattungen Cynoglossum, Petasites, Senecio, Jacobaea, Symphytum, Eupatorium, Tussilago) verwendet wird, ist die Eignung produktspezifisch zu belegen.

Pflanzliche Arzneimittel sind von den Bestimmungen in Kapitel 5.20 ausgenommen. Dennoch ist zu gewährleisten, dass pflanzliche Arzneimittel bezüglich der Kontamination mit elementaren Verunreinigungen eine adäquate Qualität aufweisen.

Die Risikobewertung soll anhand der für alle Arzneimittel zutreffenden Leitlinie für die formalisierte Risikobewertung zur Ermittlung der angemessenen guten Herstellungspraxis für Arzneiträgerstoffe in Humanarzneimitteln (2015/C 95/02) erfolgen.

http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/ALL/?uri=CELEX:52015XC0321%2802%29