Übereinstimmend mit Artikel 8(3) der Direktive 2001/83/EC, in der jeweils gültigen Fassung, muss eine Evaluierung von potentiellen Umweltrisiken, die durch ein Arzneimittel verursacht werden können, eingereicht werden. Ein Environmental Risk Assessment (ERA) wird für alle Neuzulassungen eines Arzneimittels via zentralem, MRP, DCP oder nationalem Verfahren ebenso wie für Anträge, die unter Artikel 10 der Direktive 2001/83/EC eingereicht werden, benötigt.

Zu den genauen Kriterien, Standards und Tests sowie dem Aufbau des ERA sind die EMA-Guideline sowie das zugehörige Q&A - Dokument heranzuziehen:

Guideline on the environmental-risk assessment of medicinal products for human use 01 June 2006 EMEA/CHMP/SWP/4447/00 Corr 2

Questions and answers on the Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use 26 May 2016 EMA/CHMP/SWP/44609/2010 Rev. 1

Weitere Informationen:

European Medicines Agency pre-authorisation procedural advice for users of the centralised procedure 14 March 2017 EMA/339324/2007 Volume 2B, Module 1 CTD

Directive 2001/83/EC as amended

Die Anforderungen sind für alle Verfahrensarten gleich.

Das Environmental Risk Assessment (ERA) soll entsprechend der beiden Guidelines VICH GL6 (CVMP/VICH/592/98) und VICH GL38 (CVMP/VICH/790/03) durchgeführt werden. Dazu gibt es als Hilfestellung bei der Anwendung der beiden VICH-Guidelines eine eigene Guideline der EMEA (EMEA/CVMP/ERA/418282/2005-Rev.1), in der unteranderem Algorithmen, Modelle und Vorgabewerte (Standardwerte) für die Berechnung des Ausmaßes des Umwelteintrages einer Substanz präsentiert werden. Diese als Technical Guidance Document zu verstehende Guideline wurde einerseits geschaffen, um die Erstellung von ERAs zu erleichtern, andererseits auch, um die Interpretation der beiden VICH-Guidelines zu harmonisieren.

Das ERA soll im gegebenen Fall auch Vorbeuge- und Sicherheitsmaßnahmen zur Minderung eines erkannten Umweltrisikos enthalten, die sich schlussendlich in Form entsprechender Warnhinweise in der SPC (Summary of Product Characteristics) wieder finden sollen.

Das Assessment soll in zwei Phasen erfolgen:

• Eine Phase I - Bewertung entsprechend der VICH GL6 ist für alle Produkte vorzunehmen und dient zur Einschätzung des Ausmaßes, indem die Umwelt mit dem jeweiligen Produkt, dessen Wirkstoff(en) und dessen sonstigen Bestandteilen belastet wird. Unter Verwendung des so genannten „Decision Tree’s“  (insges. 19 Fragen zum jeweiligen Produkt) wird ein Pre-screening für die Bereiche „Wasser“ bzw. „Boden“ vorgenommen. Sofern die errechneten Konzentrationen im Boden (Predicted Environmental Concentration, PECsoil < 100 µg/kg) bzw. im Wasser (Environmental Introduction Concentration, EICaquatic < 1 µg/l) unter den angegebenen Triggerwerten bleiben, endet das Assessment in Phase I.
• Werden die Triggerwerte überschritten, so ist eine Phase II – Bewertung entsprechend der VICH GL38 anzuschließen. In jedem Fall eine Phase II – Bewertung benötigen Ekto- und Endoparasitika, die für die Anwendung bei Weidetieren vorgesehen sind, sowie alle Tierarzneimittel die in Fischzuchten ohne „kontrollierten Abfluss“ eingesetzt werden.
  Phase II – Bewertungen erfolgen in zwei Stufen (Stufe A und Stufe B) und befassen sich auf Basis der Eigenschaften der Substanz (physikalisch-chemische, pharmakologische, toxikologische) sowie deren errechneter Konzentration in der Umwelt mit dem Abbauverhalten und möglichen Effekten auf Umwelt, bestimmte Wasserorganismen, Algen und Evertebraten. Der in Stufe A berechnete Risikoquotient RQ (RQ = Verhältnis PEC/PNEC*) bestimmt hierbei, ob die Bewertung in Stufe A (Basis-Datenset) enden kann, oder ob weiterführende Studien (extended data set) der Stufe B erforderlich sind.
• Predicted Environmental Concentration, PEC
• Predicted No Effect Concentration, PNEC

Zu den genauen Kriterien, Standards und Tests sowie dem Aufbau des ERA sind die Guidelines heranzuziehen. Das komplette ERA muss im Dossier im Part III zu finden sein, der entsprechende Expert Report samt Curriculum vitae und Unterschrift des Autors hierzu im Part IC.

Gemäß Direktive 2001/82/EC, novelliert durch die Direktive 2004/28/EC
sind komplette ERAs verpflichtend vorzulegen für alle zentralen, nationalen, MRP- und DCP-Verfahren:

• Neuanträge (Vollanträge mit neuen od. bekannten Wirkstoffen)
• Generische, bibliographische, Hybrid- und „informed consent“ Anträge
• Extensions (gelten als Vollanträge) und Type II Variations teilweise

Extensions: ein ERA ist nur dann notwendig, wenn ein erhöhtes Risiko für die Umwelt (= Zunahme des Ausmaßes des Wirkstoffeintrages in die Umwelt oder Eintrag des Wirkstoffes in ein zuvor nichtbetroffenes Kompartiment) resultiert.

Die folgenden Extensions können daher ein ERA erfordern:

• Änderung oder Hinzufügen einer Lebensmittel-liefernden Zieltierart
• Änderung oder Hinzufügen einer neuen Anwendungsart

Ist keine erhöhte Exposition zu erwarten und wurde im ursprünglichen Zulassungsantrag ein ERA vorgelegt, so ist eine stichhaltige Begründung für das Weglassen des ERA ausreichend.

Type II Variations: werden in den meisten Fällen kein erhöhtes Risiko für die Umwelt darstellen. Ein ERA ist - wie bei den Extensions - nur dann notwendig, wenn ein erhöhtes Risiko für die Umwelt (= Zunahme des Ausmaßes des Wirkstoffeintrages in die Umwelt oder Eintrag des Wirkstoffes in ein zuvor nichtbetroffenes Kompartiment) resultiert.

ERAs können bei folgenden Type II Variations erforderlich sein:

• Dosiserhöhung für eine bestehende Spezies (Lebensmittel-liefernde Tierart)
• Hinnzufügen einer neuen Indikation für eine bestehende Spezies
  (Lebensmittel-liefernde Tierart)

Ist keine erhöhte Exposition zu erwarten und wurde im ursprünglichen Zulassungsantrag ein ERA vorgelegt, so ist eine stichhaltige Begründung für das Weglassen des ERA ausreichend.

Variations Typ IA und IB: benötigen kein ERA

Renewals: ein ERA wird nicht explizit gefordert, allerdings benötigen Renewals gem. Richtlinie 2001/82/EC und Bestimmung EC 726/2004 eine Re-Evaluierung des Risk-Benefit-Verhältnisses inkl. der Evaluierung jeglichen Risikos unerwünschter Effekte auf die Umwelt. Qualität und Ausmaß der dafür notwendigen Daten sollten case-by-case auf bereits vorhandenen Daten oder bei Weglassung auf wissenschaftlicher Begründung basieren.

Die Anforderung eines ERAs wird allerdings in folgendem Fall als angemessen angesehen:

• wenn bereits vorhandene oder neue Daten auf ein potentielles Risiko einer aktiven Substanz und/oder ihrer Metaboliten in Bezug auf eine entsprechende umwelttoxische Wirkung hinweisen.

Prinzipiell wird darauf hingewiesen, dass die Übermittlung zusätzlicher Daten zur Bewertung der Umwelttoxizität oder die Einforderung von Maßnahmen zur Risiko-Begrenzung zu jeder Zeit angefordert werden können, sofern ein potentielles Risiko für die Umwelt identifiziert wurde.

Ja.  Artikel 13(1) bzw. 13a(1) der Richtlinie 2004/28/EC besagen, dass ein generischer Antragsteller lediglich von der Verpflichtung ausgenommen ist, die Ergebnisse von Unbedenklichkeits- und Rückstandsversuchen oder vorklinischen oder klinischen Versuchen vorzulegen.

Nicht aber ist er von der Verpflichtung ausgenommen, Ergebnisse von pharmazeutischen Versuchen (= Part II des Dossiers) sowie Ergebnisse von Tests zur Bewertung der möglichen Umweltrisiken des Arzneimittels (= ERA) vorzulegen.

Nein, ein automatischer Querverweis auf ERA-Daten vom Referenzprodukt oder Originator ist nicht möglich, unabhängig davon, ob die Datenschutzfrist für den Originator bereits abgelaufen ist oder nicht.

Der generische Antragssteller ist verpflichtet ein eigenes ERA zu erstellen, entweder basierend auf eigenen Daten, basierend auf Daten des Originators (mit dessen Zustimmung) oder basierend auf öffentlich zugänglichen Daten, die eine vollständige und unabhängige Bewertung ermöglichen.

Eine Referenz auf ERA-Daten aus dem Dossier des Originators ist jedenfalls nur mit dessen Zustimmung möglich. Daten, wie z.B. ein toxikologisches Profil oder Publikationen, die lediglich Endpunkte von Studien oder Zusammenfassungen liefern, können ein ERA nicht ersetzen, sondern lediglich ergänzen.

Darüber hinaus ist es auch nicht möglich, dass die Behörden auf ERA-Daten aus dem Dossier des Originators oder eines anderen ähnlichen Dossiers zugreifen ohne die Zustimmung des entsprechenden Unternehmens.

Ja, ausgenommen sind natürliche Substanzen wie:

• Vitamine
• Mineralstoffe
• Aminosäuren
• Peptide
• Proteine
• Kohlenhydrate
• Lipide

Ebenfalls ausgenommen sind:

• Impfstoffe
• Pflanzliche Arzneimittel

Ja, gemäß AMG § 19 Abs.2 (BGBl. 153/2005) „ist die Zulassung einer Tierarzneispezialität abzulehnen, wenn nicht gesichert erscheint, dass die Arzneispezialität keine unerwünschten Auswirkungen auf die Umwelt hat“.